来源：“Research科学研究”微信公众号
【资料图】
近日，国家纳米科学中心王海团队和温州大学肖遥团队基于智能中空碳球提出了一种三阴性乳腺癌新型联合疗法，通过同时实现免疫检查点阻断，光动力响应，以及模拟禁食的治疗策略，最终在小鼠三阴性乳腺癌细胞系（4T1）荷瘤的小鼠中取得了显著的治疗效果。该研究有望为人类三阴性乳腺癌的临床治疗提供新理念，具有指导意义。以题为“Novel combination therapy for triple-negative breast cancer based on an intelligent hollow carbon sphere”发表在Research上。
Citation:
Yue Yin, Yaping Yan, Biao Fan, Wenping Huang, Jie Zhang, Hai-Yan Hu, Xiaoqiong Li, Dongbin Xiong, Shu-Lei Chou, Yao Xiao, and Hai Wang. Novel combination therapy for triple-negative breast cancer based on an intelligent hollow carbon sphere. Research, 2023, Article 0098, https://doi.org/10.34133/research.0098
研究背景
三阴性乳腺癌具有广泛的异质性、复杂性和严重的侵袭性，这些都是导致乳腺癌患者死亡率增加的原因。 单一治疗策略难以达到有效治疗实体瘤的目标。免疫检查点阻断疗法和光动力疗法的组合可以互相弥补不足，整合优势，产生协同效应，增强治疗效果。具体地，光动力疗法能够重新编程肿瘤微环境，使其更容易受到免疫检查点阻断治疗的影响。然而，目前重要的免疫检查点抑制剂BMS-202和光敏剂Ce6的疏水性和聚集特性限制了它们的应用，导致肿瘤富集不足，从而降低了它们的功效。为了将两种小分子BMS-202和Ce6同时递送至肿瘤部位，对比传统的疏水性小分子药物递送系统，作者设计并构建了多功能集成的中空碳球，能够进一步提高稳定性、均匀性和载药容量。特别地，此中空碳球表面具备1~2个直径在20nm到40nm之间的通道孔，有利于小分子药物进入，同时保持了整体的结构和形态。重要的是，本研究还联合了模拟禁食治疗，适合与其他免疫疗法联合使用，能够进一步增强肿瘤免疫治疗效应，以达到对三阴性乳腺癌最理想的治疗效果。
研究进展
所制备的充满二氧化硅的实心碳球在经过蚀刻后内部形成中空结构，经过水热反应后表面产生直径为20~40nm的通道孔，小分子药物被吸附到其内部并包膜后，碳球中空的空间转变为充满的状态，初步证实该材料可以封装小分子药物，并且其整体仍然呈现出规则的球形形貌，小于200nm的均匀粒径，完整的表面，形成最终目的产物，即LEH-CSPC（图1）。
图1 LEH-CSPC的基本特征
在4T1细胞水平上（图2），通过追踪Ce6观察到模拟禁食能够增强细胞对LEH-CSPC的摄取，进而增强在激光照射下诱导的ROS，并导致肿瘤细胞凋亡。
图2 LEH-CSPC对4T1肿瘤细胞的体外细胞行为
之后，采用二房室模型来分析上述LEH-CSPC在体内的药物代谢动力学，通过计算和分析相关药物代谢动力学参数，确认了LEH-CSPC可以延长小分子在体内的循环时间。
在采用4T1细胞构建了小鼠皮下肿瘤模型后，应用LEH-CSPC并联合光动力响应和模拟禁食策略，小鼠体重在两次给药间期出现了短暂的下降，但给药结束后均能迅速恢复。对于肿瘤治疗，有趣的是，对比其他对照组，此组小鼠在第20天的肿瘤体积小于第10天的，肿瘤抑制效果最显著。
未来展望
综上所述，针对三阴性乳腺癌治疗的挑战，北京理工大学副研究员印悦、河南工程学院讲师闫亚平、国家纳米科学中心硕士生范彪作为第一作者，国家纳米科学中心王海研究员和温州大学肖遥教授作为通讯作者，共同构建了智能中空碳球并以此建立了免疫检查点阻断疗法，光动力疗法，以及模拟禁食疗法的三者联合治疗模式，为人类三阴性乳腺癌治疗的临床转化提供了一个新的契机，具有重要研究意义。另外，所涉及的中空碳球，以联合间苯二酚和甲醛为碳球外壳的来源，以四乙氧基硅烷为核的来源，通过简易高效的混合、加热和改性制得，适宜大规模生产，还有望被广泛地应用于疏水性小分子药物的递送领域。
作者简介
印悦，北京理工大学特别副研究员。多年来从事生物医用材料和小分子药物/核酸疫苗递送系统的设计、构建、以及其在肿瘤等疾病免疫治疗方面的应用研究。在相关领域取得了丰富的学术成果，在顶级和重要学术期刊上发表论文20余篇，以第一/共同第一作者在Nature Communications，Nano Letters，ACS Nano， Biomaterials等杂志发表SCI论文12篇，主持国家自然科学基金青年项目1项。
肖遥，温州大学瓯江特聘教授，温州大学碳中和技术创新研究院副院长。入选国家博士后创新人才支持计划，温州市高层次人才计划，从事先进新能源二次电池关键材料的研究与开发。近五年来，已发表SCI论文55篇，发表论文被引用2500多次（Google scholar统计），目前h-index为27。在Advanced Materials、Angewandte Chemie International Edition、Advanced Energy Materials、Research等国际高水平权威期刊发表论文25篇。另外，以项目负责人主持国家级、浙江省、温州市、教育部产学合作以及国家/教育部重点实验室等科研项目七项，以核心成员参与国家自然科学基金外国资深学者研究基金团队项目。担任Carbon Neutralization执行编辑以及Carbon Energy、InfoMat、eScience、Exploration等期刊的青年编委以及Materials和Frontiers in Energy Research期刊专刊客座主编。
王海，国家纳米科学中心研究员，博士生导师。研究工作聚焦于多尺度生物材料用于药物输送和组织修复，以药物运输和组织修复领域存在的难点问题为突破口，整合工程科学、生物学、纳米医学和材料学等多学科，从不同角度和方向研究药物可控运输和原位组织修复的新途径、新技术和新机制。近年来，在Nature Nanotechnology，Nature Communications，Advanced Materials，ACS Nano以及Advanced Functional Materials等杂志发表50余篇论文，多篇文章篇入选“ESI高被引论文”。主持国家及省部级项目多项，包括科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目课题负责人、国家重点研发计划项目骨干、国家自然基金委面上项目等。担任中国生物物理学会材料生物学与智能诊疗技术分会委员、中国抗癌协会纳米肿瘤学专委会委员、中国生物材料学会纳米生物材料分会委员、中国微米纳米学会微纳机器人分会理事等社会职务。